目　次




I．糖尿病

Overview 〈寺内康夫〉

A．基礎分野での進歩

1．

膵β細胞の分化?脱分化による量の調節機構 〈北村忠弘〉

　　膵β細胞の脱分化（dedifferentiation）


　　転写因子FoxO1


　　膵β細胞の脱分化（dedifferentiation）におけるFoxO1の役割

2．

グルカゴン研究の現状と課題 〈石原寿光〉

　　膵α細胞に関する最近の知見


　　グルカゴン分泌機構に関する最近の知見：新たな電気生理学的解析


　　グルカゴン作用についての進歩


　　グルカゴンに比重を置いた糖尿病の考え方: Glucagonocentric restructuring of diabetes


　　グルカゴンの測定の問題：“むすび”に代えて

3．

膵β細胞イメージングの現状 〈豊田健太郎　稲垣暢也〉

　　耐糖能異常と膵β細胞量の関係


　　膵β細胞イメージングに必要な画像診断機器


　　膵β細胞イメージングの現状

4．

糖代謝と肝臓 〈松木　核　細岡哲也　小川　渉〉

　　糖代謝調節における肝臓の役割

5．

糖尿病とアルツハイマー病 〈里　直行〉

　　アルツハイマー病


　　アルツハイマー病の先天的危険因子


　　アルツハイマー病の後天的危険因子



B．臨床分野での進歩

1．

糖尿病治療における食事療法の課題 〈伊藤千賀子〉

　　日本人と米国人の栄養摂取量の推移


　　日本と米国の食事療法の媒体

2．

インスリン治療の新展開 〈熊代尚記　弘世貴久〉

　　低血糖の予防


　　インスリン療法の選択肢―BOTが広まり始めた10年前から現在まで


　　インスリン療法の選択肢―新規持効型インスリンの登場後

3．

糖尿病とスタチン 〈柴　輝男〉

　　スタチンとPCSK9


　　スタチンによる糖尿病新規発症について―スタチン投与と糖尿病発症の歴史


　　メタ解析の結果


　　糖尿病の診断基準の相違


　　高用量と低用量のリスク/ベネフィット


　　死亡率や非CV性死亡


　　新規糖尿病発症はクラスエフェクトか


　　初めての前向き研究

4．

糖尿病患者における歯周病治療 〈中川種昭〉

　　歯周病とはどのような疾患なのか


　　糖尿病と歯周病の関連


　　糖尿病患者に対する歯周病治療



II．代謝

Overview 〈石橋　俊〉

A．基礎分野での進歩

1．

脂肪組織マクロファージとインスリン抵抗性 〈薄井　勲　戸辺一之〉

　　動向：肥満脂肪組織の炎症における脂肪組織マクロファージ（ATM）の役割


　　肥満時どのようにATM数が増えるのか


　　M1/M2マクロファージの特徴

2．

小胞体ストレスとVLDL分泌 〈太田嗣人〉

　　インスリン抵抗性とVLDLの産生亢進


　　VLDL分泌とアポ蛋白B


　　インスリン抵抗性と小胞体ストレス


　　インスリン抵抗性におけるVLDL分泌増加と脂肪肝の共存


　　小胞体ストレスとVLDL分泌


　　脂肪酸による細胞内ストレスとapoB分泌への影響


　　脂肪酸合成とVLDL分泌における小胞体ストレスの役割


　　脂肪肝やリポトキシシティにおける小胞体ストレスの意義

3．

エネルギー代謝と動脈硬化におけるリポ蛋白リパーゼの意義 〈野牛宏晃〉

　　血漿リポ蛋白代謝への作用


　　エネルギー代謝及び肥満との関連性


　　動脈硬化におけるLpLの意義

4．

ω-３多価不飽和脂肪酸の抗動脈硬化作用 〈西尾善彦〉

　　疫学研究と介入研究


　　血管壁への作用


　　血小板への作用

5．

コレステロール逆転送系と動脈硬化 〈綾織誠人〉

　　microRNAによるコレステロール逆転送・動脈硬化制御


　　蛋白分解制御とコレステロール逆転送・動脈硬化


　　CETP阻害とコレステロール逆転送との関係


　　腸管・腸内細菌叢・リンパ管のコレステロール逆転送に及ぼす影響


　　ヒトHDLによるコレステロール搬出能と冠動脈疾患との関連



B．臨床分野での進歩

1．

動脈硬化のリスクマーカー 〈藍　真澄〉

　　脂質関連リスクマーカー


　　炎症を反映するリスクマーカー

2．

インクレチン関連薬の抗動脈硬化作用 〈平野　勉〉

　　GLP-1の動脈硬化リスクファクターへの作用


　　GLP-1の動脈への直接作用


　　DPP-4の基質増加による抗動脈硬化作用


　　DPP-4阻害薬の直接的な抗動脈硬化作用

3．

高齢者脂質代謝異常症の臨床 〈林　登志雄〉

　　血清脂質の加齢変化


　　心血管病危険因子としての高齢者脂質異常症―後期高齢者の特徴―


　　高齢者脂質異常症の治療成績―薬物療法


　　高齢者脂質異常症の治療―運動食事療法


　　高齢者脂質異常症治療の実際


　　最近の文献から

4．

脂質異常症治療薬開発の現状 〈荒井秀典〉

　　CETP阻害薬


　　PCSK9阻害薬


　　mipomersen


　　lomitapide


　　アポA-I mimetics


　　Liver X受容体アゴニスト


　　K877


　　KT6-971

5．

肥満治療の新展開 〈卯木　智　前川　聡〉

　　食事療法―特に低炭水化物食 vs 低脂質食―


　　生活習慣，運動療法


　　薬物療法


　　減量手術



IIl．内分泌

Overview 〈伊藤　裕〉

A．基礎分野での進歩

1．

胎児期?新生児期の環境とエピジェネティクス制御 〈亀井康富　橋本貢士　小川佳宏〉

　　母親の栄養環境とエピジェネティクス


　　父親の栄養環境とエピジェネティクス


　　生殖補助医療技術の影響

2．

iPS細胞からの褐色脂肪細胞の分化誘導 〈佐伯久美子〉

　　ヒトES/iPS細胞からの褐色脂肪細胞作製: 糖代謝改善効果の検証

　　BATの生理学的機能および病理学的意義

3．

Wntシグナルによる消化器上皮幹細胞制御 〈佐藤俊朗〉

　　腸管上皮幹細胞の同定


　　新しい消化器上皮幹細胞培養技術の開発

　　オルガノイド培養の再生医学への応用


　　膵臓オルガノイド培養の開発

4．

匂い情報を伝達する嗅覚神経回路による食欲情動の制御 〈小早川　高〉

　　匂い情報を感知する嗅覚受容体


　　先天的と後天的な匂い認識


　　先天的と後天的な匂い認識メカニズムを分離するモデルマウス


　　嗅覚神経回路による先天的な食欲情動の制御

5．

多能性幹細胞を用いた糖尿病治療法開発の展望 〈土生正信　川口義弥〉

　　これまでのβ細胞作製戦略とその限界


　　問題解決の方法


　　分化過程からの立体構築の重要性


　　外分泌細胞の意義について



B．臨床分野での進歩

1．

下垂体機能低下症に対する成長ホルモン補充療法の効果 〈島津　章〉

　　GH分泌不全症に対するGH補充療法の臨床効果に関するメタ解析


　　10年以上にわたる長期GH補充の臨床効果


　　GH補充療法を受けた下垂体機能低下症患者における死亡率


　　日本人におけるGH補充療法の有効性と安全性

2．

原発性アルドステロン症と超選択的副腎静脈採血 〈大村昌夫　牧田幸三　松井青史　松澤陽子　斎藤　淳　西川哲男〉

　　原発性アルドステロン症のサブタイプ診断法の比較


　　副腎静脈採血による原発性アルドステロン症サブタイプ診断の標準化への取り組み

3．

副腎疾患と遺伝子異常：an update 〈後藤孔郎　柴田洋孝〉

　　家族性高アルドステロン症


　　アルドステロン産生腺腫とイオンチャネル異常


　　カーニー複合体


　　先天性副腎過形成


　　副腎皮質癌を含めた腫瘍


　　褐色細胞腫・パラガングリオーマ

4．

FGF23関連低リン血症性疾患 〈福本誠二〉

　　FGF23関連低リン血症性疾患の病因


　　FGF23関連低リン血症性疾患の治療


　　くる病・骨軟化症の診断

5．

減量手術および代謝手術の現状と展望 〈笠間和典　関　洋介〉

　　肥満のリスク


　　内科的治療の限界


　　外科治療の定義，目的


　　

　　外科治療の減量効果


　　外科治療の肥満随伴疾患に対する効果


　　

　　手術による糖尿病寛解の機序


　　手術適応・ガイドラインなど

6．

先天性甲状腺疾患と遺伝子異常 〈中島康代　山田正信〉

　　先天性甲状腺機能低下症の遺伝子異常


　　TSH受容体の遺伝子異常


　　The syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone

7．

アンジオテンシンブロックメモリーの臨床応用 〈篠村裕之　伊藤　裕〉

　　RAS抑制薬一過性投与による血圧の持続抑制


　　RAS抑制薬一過性投与による高血圧発症抑制に関する臨床検討


　　RAS抑制薬高用量一過性投与による高血圧の退縮（regression）


　　高血圧退縮に関する臨床検討

索　引

序にかえて

伊勢神宮式年遷宮
　―糖尿病代謝内分泌学の“基礎と臨床”を思う
　2013年，伊勢神宮の式年遷宮（しきねんせんぐう）が挙行された．1300万人以上の参拝者が“おいせさん”に詣で，それぞれに，心新たな時を迎えた．

　20年に一度，定期的（式年）に，神様が宿る正殿（しょうでん）の隣に，全く同じ様式の新正殿を建て，御神体を遷す．この遷御（せんぎょ）の儀が神無月に行われた．正殿だけでなく，御垣内（みかきうち）の建物全て，14の別宮（べつぐう）の社殿や鳥居なども造り替えられ，1576点におよぶ神宝（しんぽう）なども，新調されて納められた．この祭事は，飛鳥時代，持統天皇在位中の690年に始まり，1300年以上続いている．

　全システムを定期的に全くリニューアルするというコンセプトが古代日本人の精神構造の中に芽吹き，そしてそれが連綿と継承されてきたことに驚嘆した．常にみずみずしさを尊ぶ神道の「常若（とこわか）」の考えに根差していると言われている．

　何故「20年」なのかも興味深い．技術継承が可能な期間という説，穀物の貯蔵の限界期間説などがあるが，定かではない．5カ年計画というように，5年はわれわれの活動を一つ区切らせる程度の年月，10年は一昔，記憶をたどらないと思いだせないほどの昔，そして20年は大昔となるが，これだけの“初期化”の実行には確かに適切な，あるいは“すこし早目”の時間間隔かもしれない．（そういえば，我々臨床教室の教授在任期間の限界値もこのあたりにある．）

　今回も，糖尿病，代謝，内分泌学の基礎，臨床にわたる最先端の領域を我々3人の編者が選び出し，それぞれ執筆を御依頼した先生方により見事に説明いただいた．その概要に関しては，各編のOverviewをご参照いただきたい．

　医学は，「恒常性の維持」の破綻のプロセスとその人的制御の可能性の窮理であるが，糖尿病・代謝・内分泌の領域はまさにその中心に位置する．

　長期にわたりその構造機能を可能な限り維持する努力を重ねながらも，定時を設定しておいてその時期が来ると，躊躇うことなく全システムを一新する．その様式を持ってはじめて精神母体の常若が実現されるという事実を目の当たりにして，内分泌代謝学の基礎研究と臨床開発の新たな方向性をみる思いがした．

　細胞，臓器間の精緻な情報ネットワークの中で保たれる生命の維持と，個体の死を乗り越えた世代継承のメカニズムとして，局所炎症とその（過）修復，分化脱分化のゆらぎ，エピジェネティックによる遺伝子情報の書き換えなど様々なパラダイムが本書において紹介されている．時間の流れの中で連続的に進むこうした慢性的な生命現象とはまた別に，なにか我々がまだ見つけていない“不連続的なイベント”が生体恒常性維持には必要ではないかと予感した．

　我々臨床家にとって基礎研究の臨床応用は極めて魅力的なチャレンジである．本書でも示されているように，エネルギー代謝における腸管内分泌学の進歩から生まれたインクレチン製剤が糖尿病診療を一変させ，脂質代謝研究の中から見出だされたPCSK9阻害薬・CETP阻害薬の臨床応用等も進みつつある．しかしながら，これまで，まさに浜の真砂のように報告されてきた基礎研究成果を実際の臨床の場にトランスレーションすることに成功した事例は極めて少ない．基礎と臨床の“不連続性”を我々は痛感している．我々の体に本来存在する，生命のメッセンジャーであるホルモンを注視することは，その不連続性を乗り超えるひとつのヒントになると思う．

　糖尿病，代謝，内分泌の基礎と臨床に関して，序文とはかなり趣を異にした雑感を述べさせていただいた．2013年は，20年に一度の年であったということで何卒ご容赦いただきたい．最後に，ご多忙にもかかわらず各テーマの最先端の研究を真撃にレヴューいただいた執筆者の先生方に深く感謝申し上げる．

2013年12月
編集者一同

執筆者一覧

【編集】　　
寺内康夫　　横浜市立大学教授　　
伊藤　裕　　慶應義塾大学教授　　
石橋　俊　　自治医科大学教授　　
【著者】　　
寺内康夫　　北村忠弘　　石原寿光　　
豊田健太郎　　稲垣暢也　　松木　核　　
細岡哲也　　小川　渉　　里　直行　　
伊藤千賀子　　熊代尚記　　弘世貴久　　
柴　輝男　　中川種昭　　石橋　俊　　
薄井　勲　　戸辺一之　　太田嗣人　　
野牛宏晃　　西尾善彦　　綾織誠人　　
藍　真澄　　平野　勉　　林　登志雄　　
荒井秀典　　卯木　智　　前川　聡　　
伊藤　裕　　亀井康富　　橋本貢士　　
小川佳宏　　佐伯久美子　　佐藤俊朗　　
小早川　高　　土生正信　　川口義弥　　
島津　章　　大村昌夫　　牧田幸三　　
松井青史　　松澤陽子　　斎藤　淳　　
西川哲男　　後藤孔郎　　柴田洋孝　　
福本誠二　　笠間和典　　関　洋介　　
中島康代　　山田正信　　篠村裕之