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書籍詳細

遺伝子発現

ジーンセレクターから生命現象へ

遺伝子発現

堀越正美 編著

B5判 522頁

定価(本体20,000円 + 税)

ISBN978-4-498-00840-3

2001年08月発行

在庫なし

遺伝子発現の研究分野では,近年数多くの反応要素が見出され,それらに関する膨大な情報が蓄積されている.本書では転写コンポーネントと転写の基本機構を詳述し,さらにダイナミックな転写調節のメカニズム,またさまざまな材料を用いての転写調節研究の成果を図表を多数盛り込んで解説した.生命科学領域の研究者に新しい視点を与えてくれる書である.

序説

 遺伝子は,生命を生み出すのに必要な要素についての情報を持つ.要素には2種類あり,生命の働きを司る機能・構造複合体を構成する要素と,それらの要素を生み出すのに必要な要素である(図1).前者の要素は,後者の要素(DNAエレメントと呼ばれる)に対して前者の要素の一部(転写因子と呼ばれる)が関わることによって生み出される.そういった遺伝子発現の仕組みを明らかにするには,遺伝子発現に関わる要素であるDNAエレメント,そしてDNAエレメントに作用する転写因子,そして両者の関わり方すなわち相互作用に関して理解することが先ず必須であり,更に要素間の関係としてDNAエレメント--転写因子間相互作用や転写因子--転写因子間相互作用,及びそれらに効果をもたらす制御反応の仕組みを理解することが必須である(図2).また,遺伝子の情報を不活性化し,構造的かつ機能的に安定にした状態に保つ働きを担うヒストンを代表とする因子群の存在を考えることも必要である.
 各生命現象の遺伝子発現の仕組みを考える上で,考えておかなければならない細胞現象は2種類あり,細胞維持と細胞変換である.前者は細胞増殖や停止即ち周期を基本とした自己の不変化であり,後者は発生・分化・癌化・アポトーシス等に代表される方向性を基本とした自己の変化である.両者共に様々な遺伝子発現の変換を伴うが故に,遺伝子発現のカスケードが必要となる.前者の場合はそのカスケードの終点が始点になること,すなわち遺伝子発現が周期性を持つことが必須であり(図3),後者の場合はカスケードの終点が始点になることはなく,各々の変換で異なった方向性を持つ遺伝子発現のカスケードを利用することが必須である(図4).何れの場合も遺伝子発現が引き起こされるには,様々な調節反応が働く必要があり,そのために様々な細胞内あるいは細胞外からの何らかの情報が各々の要素に働いて,情報伝達のカスケードを進行させていることは自明である.その仕組みをシグナル伝達制御と呼び,どのようなシグナルがどのように伝わり,どのように働いているかをシグナル毎に明らかにするといった研究分野が形作られている.
 次に問題となるのは,細胞維持と細胞変換の関わり方である.細胞が増殖しつつ細胞の変換を行わなければ,様々な異なる細胞の組み合わせからなる多細胞生物が生まれることもないため,遺伝子発現に関わる要素の細胞分裂時での不均等分配(図5)あるいは要素間での不均等反応(図6)に依存して異なる細胞群が生まれ,多細胞生物が派生したと考えられる.細胞はこのような遺伝子発現に関わる幾つかの仕組みによって,細胞維持および細胞変換を繰り返しつつ生命維持および生命活動を行っていると考えられる.理学分野を初め,医学・薬学・農学・工学分野において研究がなされている細胞増殖・停止,発生・分化・癌化・アポトーシス,そして新しい細胞の創造などといった生命現象の解明・創造は,基本的には全て遺伝子発現制御を通じた細胞維持および細胞変換への関わり方で説明され得る.編者自身は,細胞維持,細胞変換,そして両者の関わりを遺伝子発現制御で解釈することが生命現象を理解する上での基本としており,大学院修士1年時に図1--6のように「遺伝子発現」制御の仕組みを思考実験および議論を通して考え,モデル化した.それ以来,構造生物学,生化学,分子生物学,遺伝学,細胞生物学,情報生物学といったあらゆる研究手法を利用しつつ,自分の力量に応じてそれらのモデルに沿って研究を進めてきた.
 遺伝子発現研究分野では,幾つかの概念構築と科学技術の進展によりこの30年,特にここ15年余りの間に数多くの反応要素が見出され,それらに関する情報も膨大になり,挑戦的な研究者でなくても,何らかの要素を苦もなく手に入れ,何らかの研究ができる状況になってきたといってよい.それを大きく推進させてきたものの代表例がゲノムプロジェクトである.現代の生物学における技術の革新は目まぐるしく,言わば手工業→問屋制家内工業→工場制手工業→工場制機械工業という工業化における変遷が,生物学の分野で短期間に起こっているのが現状である.しかしながら,どのような研究体制ができたとしても創造性の高い研究を行うには,それらの要素および情報を如何に独自に選択し使いこなすかが重要であることは言うまでもない.そのためには,遺伝子発現制御の基本に対する自分なりの考え方を持ち,それらの情報が自分なりにまとめてあることが必要不可欠である(図7).今回の企画では,原核細胞・古細菌における研究は記載していないものの,真核細胞における遺伝子発現研究を創造的に行い得る上では,充分な情報が含まれるように配慮し,また様々な応用研究展開を示さなければならない医学者・薬学者・農学者・工学者にとって遺伝子発現研究における基本的な情報は充分過ぎる程,含まれていると考えている.米国では近年著しくクロマチン研究が発展しているため,更に内容を充実させることが必要であるが,その不足分は編者訳「クロマチン」(メディカル・サイエンス・インターナショナル社)で幅広く基礎を勉強して戴ければ幸いである.また,「ゲノム」,「ゲノム」と連呼されている情報化時代における「遺伝子発現」の基礎参考書として,あらゆる生物学者にとっても有効な一冊になると考えている.本書では様々な生命現象や生物材料については個々の事例を各論として示すのではなく,一括した総論を中心としているので,殆どの場合,各論を中心に書かれている世の中の様々な専門書に対する入門書としても利用して戴けるものと考えている.全ての研究分野において,基本が最も大事であることは先人が示してきた通りである.何れにしても,本書は遺伝子発現制御に関する情報を提示する一例であって,この情報を如何に活用するかは,読者の熱意や力量に関わっていることは言うまでもない.「遺伝子発現」への興味を持つ学部学生,「遺伝子発現」研究を行っている大学院学生を初めとする研究者,そして他分野の研究を行いつつ「遺伝子発現」の知識を必要とする研究者など様々な立場にいる人にとり,この本が「遺伝子発現」研究に関する有効な足掛かりの一つとなり,新しい視点や新しい研究が生まれることを期待している(図8).
 なお,本のタイトルで「ジーンセレクター」と用いているのは,遺伝子発現制御に直接・間接に関わる因子全てを含んで考え出された和製英語であり,今後,遺伝子発現制御段階に応じた「ジーンセレクター」をその機能的役割に基づいて分類化しつつ包括的にまとめ,生命現象の仕組みを各種「ジーンセレクター」を中心に記述することを考えている.

2001年5月
堀越 正美

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目 次

序 説  <堀越正美>

§1.転写コンポーネントと転写基本機構
 1 DNAエレメントからみた転写調節  <中谷喜洋>
  A.コアプロモーター
  B.RNAポリメラーゼ Iのコアプロモーター
  C.RNAポリメラーゼ IIのコアプロモーター
  D.RNAポリメラーゼ IIIのコアプロモーター
  E.3種のコアプロモーターの類似点ならびに相違点
  F.転写調節に関わるエレメント
  G.塩基配列特異的調節因子とDNAエレメント
 2 転写酵素RNAポリメラーゼ I, II, III--転写基本装置および転写制御装置としての理解<早川智英 堀越正美>
  A.核内RNAポリメラーゼには, I, II, IIIの3種が知られている
  B.RNAポリメラーゼ I, II, IIIは様々な因子と相互作用することによって
    転写開始・伸長・終結反応を行う
  C.RNAポリメラーゼ I, II, IIIは,多様な機能的役割を担うために,構造上,
    様々な工夫をしている
  D.RNAポリメラーゼ I, II, IIIの各サブユニットの機能はほとんど明らかに
    されていない
  E.CTDに相互作用する因子群の解析を通してCTDの機能的役割が広く
    注目されている  41
  F.RNAポリメラーゼの解析はその重要度に反してゆるいスピードで徐々に進んで
    きたが,今後は制御活性という視点で急速に解析がなされていくであろう
 3 RNAポリメラーゼ II転写系の基本機構  <葛原隆 堀越正美>
  A.RNAポリメラーゼ IIによる転写開始反応に必要な因子は複数種知られている
  B.各転写基本因子は一定の順序でプロモーター上に結合する
  C.転写基本因子群の機能は因子内に存在する構造から予想されうるばかりでなく,
    構造と機能とがよい適合性を有している
  D.転写調節因子は,転写基本因子群と相互作用し,その反応活性の変化を
    利用して転写活性化を引き起こす
  E.現在,転写基本因子群のcDNA単離がほぼ終了し,近い将来,
    精製コンポーネントによる無細胞転写調節系の確立がなされる
 4 転写調節因子群と転写調節反応機構論  <古久保哲朗>
  A.転写調節因子とは
  B.転写調節に必要な蛋白因子「coactivator」
  C.裸のDNAを鋳型にした転写調節機構論
  D.ヌクレオソームを再構成したDNAを鋳型にした転写調節機構論
 5 TF IID複合体とその役割  <長谷川聡 堀越正美>
  A.TF IIDは転写開始因子のひとつとして名付けられた因子(分画)である
  B.TBPはRNAポリメラーゼ II系だけでなく,RNAポリメラーゼ I, III系に
    おいても必須の因子である
  C.TF IIDは,サブユニット構造を有した巨大分子として,様々な転写調節因子と
    相互作用することにより,転写活性化反応においても中心的な役割を演じる
  D.TF IID-TATAボックス相互作用は様々な転写調節因子による転写不活性化反応
    の標的になる
  E.様々なTF IIDの機能に対応して三次構造内にその原理が見出される
  F.TATAボックス結合活性サブユニットTBP
  G.TF IIDサブユニットTAF群
  H.TF IID複合体の構造および機能解析は転写調節反応機構を理解するばかり
    でなく,発生・分化・癌化などの生物学的現象を理解する上できわめて重要である
 6 RNAポリメラーゼ IIによる転写伸長反応とそれに関わる因子群  <金井昭夫>
  A.抗転写停止反応アッセイ法
  B.転写伸長因子
  C.転写伸長反応のメカニズム
 7 RNAポリメラーゼ IIによる転写終結反応と,mRNAプロセシング反応の分子機構<溝口信貴 堀越正美>
  A.mRNAの5'末端には7-メチルグアノシンが付加してキャップ構造が形成される
  B.mRNAは3'末端領域内で切断を受け,ポリA構造が付加される
  C.スプライシング反応により非コード領域は切り出される
  D.RNA編集反応は,ゲノム上のDNA塩基配列から予測される配列とは
    異なる配列を持ったRNAを生み出す
  E.転写開始・伸長反応の解析に比べて転写終結反応の解析は進んでいない
  F.今後の展望
 8 RNAポリメラーゼ I転写の理解  <棟方翼 堀越正美>
  A.リボソームRNA遺伝子は重複して存在し,各遺伝子のプロモーター領域は
    proximal/distal promoter elementという2種のDNAエレメントを含み,各
    遺伝子間に存在するエンハンサーとともに転写活性をコントロールしている
  B.転写開始反応ではUBF,SL1などの転写基本因子がプロモーター上に結合
    した後に転写酵素RNAポリメラーゼ Iが働く
  C.転写酵素RNAポリメラーゼは,従来のサブユニットに加え,様々な
    タイプの酵素や基本因子を含んだホロ酵素としても存在する
  D.転写調節反応系においては,転写基本因子あるいはRNAポリメラーゼ Iが
    何らかの機構で活性化・不活性化されている
  E.転写基本因子のひとつSL1は,TATAボックス結合因子コンポーネントTBPを
    サブユニットのひとつとして持つ複雑なサブユニット構造を有する因子である
  F.遺伝学的解析から得られたRNAポリメラーゼ転写因子RRN因子群からは
    UBF,SL1と一次構造上相同性のある因子を見出すことはできない
  G.rDNA領域はサイレンシングによる制御を受ける
  H.RNAポリメラーゼ系は比較的単純な系である故,今後,転写基本機構,
    転写調節機構を分子レベルで解明するのによい系である
 9 RNAポリメラーゼ III転写の理解  <梅原崇史 堀越正美>
  A.RNAポリメラーゼ転写系プロモーターはいくつかのタイプに分けることができる
  B.RNAポリメラーゼ III系転写開始反応においてもTATAボックス結合活性を
    担うコンポーネントTBPが関与する
  C.RNAポリメラーゼ III系転写基本因子の性質は,RNAポリメラーゼ II系転写基本
    因子の性質と多くの共通性を有していることが考えられる
  D.RNAポリメラーゼ III系の転写調節は様々な因子群によってコントロールされている
  E.RNAポリメラーゼ III系は転写される遺伝子が比較的短く単純である点,複数の
    異なるタイプの遺伝子群が転写される点から様々な新局面を展開させやすい研
    究領域であると考えられる
 10 X線結晶構造解析から考える転写調節  <鈴木理 小池英明>
  A.X線結晶構造とは?
  B.転写因子による標的DNA認識の一般的な特徴
  C.構造を比較するための問題設定
  D.結合特異性の起源
  E.結合プロットの活用
  F.認識ヘリックスとDNA結合ドメインの分類
  G.局所的なDNA構造を記述するパラメーター
  H.DNAの溝幅と曲がり方
  I.アミノ酸置換実験の解釈
 11 NMRおよびX線解析から見た最近の転写制御解析  <本藤隆亨 堀越正美>
  A.構造生物学の本領である生体成分そのままを観ることから,機能生物学の
    新しい研究が生み出される
  B.構造解析の原理はそれ程難しいものではない
  C.転写制御機構の解明に構造生物学的アプローチが大きく寄与してきた
  D.今後の展望
 12 クロマチン構造変換反応と転写調節機構  <千村崇彦 横山夏子 堀越正美>
  A.ヌクレオソーム構造は単純だがその構造変換反応は複雑である
  B.ヒストンを化学修飾する酵素には様々なタイプが見出される
  C.ヌクレオソームの形成や破壊を行う因子によりヌクレオソーム構造は
    ダイナミックに変化する
  D.ATPのエネルギーを用いてヌクレオソーム内の相互作用が変換され
    ヌクレオソーム構造が変わる
  E.クロマチンからいかに特定の遺伝子を選び出すか
  F.DNAのひずみはトポイソメラーゼにより解消される
  G.転写伸長でもクロマチンの構造変換は必要となる
  H.クロマチン構造変換反応は核内の特定領域で起きている
  I.まとめと展望

§2.ダイナミックな転写調節
 1 DNA・蛋白質相互作用による転写調節  <藤田尚志>
  A.遺伝子発現の制御
  B.遺伝子発現のシスエレメント
  C.トランスに効く因子,DNA結合転写因子
  D.DNA蛋白質相互作用
  E.転写の活性化・抑制
  F.DNA蛋白質相互作用によるDNA構造の変化
  G.DNA蛋白質相互作用による転写因子の構造変化
 2 蛋白質--蛋白質間相互作用から考察した転写制御機構
   <吉田栄作 佐々木貴代 堀越正美>
  A.転写制御の反応素過程には様々なタイプの蛋白質--蛋白質間相互作用が関与し,
    転写反応の質と量が決定される
  B.各転写因子に存在する蛋白質--蛋白質間相互作用のドメイン,モティーフ構造は,
    各々の因子の機能を反映するものである
  C.ヒストンや転写因子は様々な化学修飾に依存した蛋白質--蛋白質間相互作用を介して機能変換が誘導される
  D.今後の展望
 3 転写調節因子のリン酸化制御機構  <萩原正敏>
  A.リン酸化による転写活性制御モデル
  B.リン酸化による核内移行の制御
  C.リン酸化によるDNA結合能の制御
  D.リン酸化によるトランス活性化能の調節
  E.CREBのリン酸化抑制モデル
  F.CREBは真にAキナーゼの生理的基質と考え得るか
  G.リン酸化されたCREBでは何が変化するのか
  H.細胞質内のリン酸化酵素がいかにして核内転写因子をリン酸化するか
  I.転写因子のリン酸化は可逆的か
  J.核へのcAMPシグナルは増幅するか
 4 シグナル情報伝達による転写調節機構  <安達成彦 堀越正美>
  A.シグナル情報伝達機構は3つの素過程によって分類することができる
  B.細胞周期制御におけるシグナル情報伝達機構は,各時期依存に発現する
    サイクリン-Cdk複合体により制御される
  C.細胞内シグナル情報伝達機構は,細胞表面または細胞内に局在する受容体への
    リガンド結合によって制御される
  D.今後の展望
 5 DNA構造・トポロジーによる転写調節  <厚井芳則>
  A.DNA構造: 基礎編
  B.DNA構造: 実験編

§3.様々な材料を用いての転写調節研究
 1 酵母における転写調節研究  <木村暁 作野剛士 堀越正美>
  A.酵母における転写因子研究の歴史を概観するとその学問的寄与が大きいことが明白となる
  B.酵母遺伝学を用いた実験により真核生物の転写機構が論じられてきた
  C.クロマチン転写研究においても酵母が先導的役割を担っている
  D.酵母を用いた研究から様々な転写活性化・抑制化のメカニズムが明らかとなった
  E.酵母をモデルとして多細胞生物に特徴的な高次現象にも迫ることができる
  F.ゲノムプロジェクトの終了に伴い包括的な遺伝子発現制御のモニターが可能となった
  G.分裂酵母も転写の研究材料として優れている
  H.今後も酵母を用いた転写研究はますます発展するだろう
 2 植物における転写調節研究  <片桐文章 高辻博志>
  A.植物特有の生物現象の中での転写調節
  B.共通のメカニズム
  C.今後の研究の展望
 3 線虫における転写調節研究  <三浦正幸>
  A.線虫C. elegansについて
  B.C. elegans関連の転写調節因子
  C.CeMyoD
 4 ショウジョウバエにおける転写調節研究  <多羽田哲也>
  A.初期胚の前後軸の形成--ターゲットは転写因子
  B.BX-Cのターゲット遺伝子
  C.ターゲット遺伝子の探索
 5 アフリカツメガエルにおける転写調節研究  <Ken W. Y. Cho(曹 元英)>
  A.発生における誘導と転写の関係
  B.ツメガエルにおける転写調節機構研究の現状
 6 マウスにおける転写調節研究  <千坂修>
  A.in vitro系からの研究
  B.in vivoの系での研究
  C.現在の方法の問題点と展望
 7 アデノウイルスにおける転写調節研究  <掘越信夫>
  A.アデノウイルス遺伝子の構造
  B.アデノウイルスE1Aの構造
  C.E1A蛋白による転写の活性化

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